Edición del genoma humano: el futuro de la medicina ya está aquí

Desde la primera manipulación del genoma en moscas de fruta en 2002, hasta el desarrollo de CRISPR (siglas en inglés de las repeticiones palindrómicas cortas, agrupadas y regularmente interespaciadas), que recibió el Premio Nobel de Química en 2020,¹ el extraordinario desarrollo de la edición genética ha revolucionado la investigación sobre el genoma humano.² Aquí te contamos cuál es el pasado, presente y el futuro de esta poderosa tecnología.

La edición genética puede definirse como el uso de agentes modificadores de ADN programables que están diseñados para atacar con precisión sitios genómicos específicos.¹ Esta edición puede lograrse in vitro o in vivo mediante la entrega de la maquinaria de edición in situ, permitiendo añadir, extirpar y “corregir” los genes.²

Fue en 2017 cuando Brian Madeux, un paciente estadounidense con el síndrome de Hunter, se sometió a la primera terapia de edición de genes in vivo para tratar su enfermedad. La técnica utilizada, llamada ZFN (siglas en inglés de la entrega de nucleasas con dedos de zinc), se descubrió en 1985 y desde entonces fue ampliamente estudiada para la modificación genética, tanto de células humanas como en modelos de organismos.² Ya en 2009 había sido empleada en el primer ensayo clínico de un posible tratamiento para el sida,¹ donde se editó ex vivo el gen CCR5 en células T de pacientes con VIH-1.²

Edición del genoma: la historia de una revolución

Durante las primeras etapas de la edición genómica, ZFN se convirtió en el foco de dicha investigación² hasta que en 2010 se desarrolló una fusión de efectores de tipo activador de la transcripción (TALE) con el dominio catalítico de la endonucleasa de restricción de Flavobacterium okeanokoites (FokI).³

Bajo el nombre de TALEN, estas nucleasas podían diseñarse y construirse con relativa facilidad para dirigirse a cualquier locus genómico específico, con gran precisión y alta eficacia. En 2015, TALEN se convirtió en la primera herramienta de edición del genoma que logró curar a un paciente con cáncer. Dadas sus ventajas de uso sobre ZFN, TALEN llevó la edición genómica a la comunidad científica general, iniciando una revolución en la edición del genoma.³

A pesar de estos avances, el uso de ZFN y TALEN requería gran especialización y alto costo: ambas exigen la reingeniería de la enzima para adaptarse a cada secuencia objetivo, y para cada caso deben sintetizarse por separado.² Fue en este panorama que en 2012 surgió una nueva alternativaque se convertiría en la herramienta más exitosa para la edición del genoma: CRISPR-Cas9.³

CRISPR-Cas9: la gran promesa de la edición del genoma

CRISPR se descubrió en la E. coli en 1987. Durante muchos años se ignoró la función de sus secuencias cortas repetidas, hasta que en 2005 se caracterizaron sus similitudes con el ADN de los fagos. Posteriormente, se encontró que dichas secuencias participan en la defensa inmunitaria adaptativa de bacterias y arqueas contra el ADN extraño ofensivo, induciendo una escisión de ADN guiada por ARN.²

Así, a diferencia de sistemas como ZFN y TALEN, que utilizan proteínas proteasas especialmente diseñadas para unirse a la secuencia de ADN adecuada y cortarla, CRISPR utiliza una molécula de ARN guía para unirse a la secuencia de ADN objetivo, combinándola con una proteasa capaz de cortar el ADN.⁴

Si bien los ZFN y los TALEN tienen una capacidad similar para lograr una alta eficiencia y especificidad, CRISPR domina hoy el campo de la edición del genoma debido a su simplicidad: se requiere de una sola proteína, idéntica en todos los casos¹ —usualmente SpCas9, del Streptococcus pyogenes—;² para abordar nuevos objetivos genómicos solo se debe diseñar un nuevo ARN guía, utilizando el método de apareamiento de bases Watson-Crick. Ambos procedimientos son relativamente sencillos y baratos.^1,2

El futuro de la edición del genoma humano

CRISPR ha transformado la investigación genética al permitir cambios genómicos intencionales y específicos en cualquier secuencia de cualquier organismo.¹ Hoy, su investigación preclínica se centra en las infecciones víricas, las enfermedades cardiovasculares, los trastornos metabólicos, los defectos primarios del sistema inmunitario y el desarrollo de inmunoterapias. Algunos de estos métodos han llegado a ensayos clínicos de fase I/II,² y se han obtenido resultados exitosos en el tratamiento de pacientes con anemia de células falciformes-ß-talasemia.¹

Sin embargo, existen desafíos técnicos para que las terapias basadas en CRISPR lleguen a la clínica, principalmente en términos de aumentar su especificidad, mejorar la eficiencia de la edición y optimizar los métodos para suministrar elementos de edición genética.² En estos tiempos, las condiciones en las que las células madre pueden ser modificadas ex vivo para luego devolverlas al paciente son limitadas, mientras que la aplicación de los materiales de edición in vivo con eficacia y especificidad se logra en pocas instancias. Más allá, las terapias pueden tener importantes efectos secundarios, además de que son complejas y costosas, agravando las brechas de disparidad en la atención sanitaria global.¹

Por último, si bien la edición del genoma humano tiene un enorme potencial, también presenta graves riesgos éticos y de seguridad.⁴

Una de las aplicaciones más controversiales es la edición hereditaria del genoma humano (HHGE).⁴ A diferencia de la edición genética somática en pacientes con enfermedades existentes, donde se modifica un número limitado de células en un solo individuo vivo, la HHGE edita el genoma de un cigoto; las modificaciones no solo afectarán todas las etapas del desarrollo, sino que podrían transmitirse a generaciones posteriores.¹ Otro tipo de edición problemática, aun cuando hoy en día no es factible, es aquella que tiene fines de mejora no terapéutica; es decir, la edición de genes que busca mejorar las habilidades o cualidades de una persona existente, o de manera hereditaria.⁴

Toda edición del ADN supone el cambio permanente e irreversible de la información del genoma, por lo que estos riesgos podrían ser inevitables.² Por ello, si bien muchas de sus posibles aplicaciones aún no son viables, es urgente discutir sus implicaciones éticas y posibles beneficios.¹

Dado el avance actual, con más exploración y colaboración de la comunidad científica, la edición del genoma tiene un gran potencial para esclarecer y tratar los mecanismos biológicos detrás del desarrollo de muchas enfermedades que nos aquejan.²